脑血管病是位列恶性肿瘤和心脏病之后,我国居民的第3位死亡原因[1]。其中,卒中是突然、迅速的器质性脑损伤后,以局限性或弥漫性脑功能缺损为主要特征的脑血管疾病,其高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率给患者自身、家庭和社会带来沉重负担[2]。卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)在卒中人群中的患病率高达80.97%[3],强调卒中这一事件触发认知障碍,是卒中后6个月内持续存在认知损害的临床综合征。主要表现为卒中后出现执行能力、记忆、注意力、语言和视空间等核心认知域的损害,严重时导致日常生活自理能力和社会功能下降,甚至死亡。作为血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)的一种亚型,PSCI按是否影响生活和工作能力分为卒中后认知障碍非痴呆(post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND)和卒中后痴呆(post-stroke dementia,PSD),未痴呆患者存在较高的痴呆转化风险[4]。这种独立于身体残障之外的认知损害严重影响患者的生存时间,PSD的1.5年死亡率50.0%,远高于PSCIND的 8.0%[5]。所以,PSCI的早期识别、及时干预和综合管理是关键。
(资料图)
专家共识指出治疗PSCI主要针对高血压、高血糖、高脂血症等高危因素,参考卒中、VCI、血管性痴呆(vascular dementia,VaD)和阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的防治进行药物治疗和康复训练。但目前缺乏各国指南一致推荐的治疗方案[6-7],药物疗效尚不能肯定[4]。中医外治法是基于中医理论和先进科学技术,运用药、械、技等手段经体表或由体表进入体内防治疾病的方法,包括针灸、推拿、耳穴、穴位埋线、井穴放血等多种疗法。现将中医外治法干预PSCI的文献进行总结,归纳主要优势和作用机制,总结当前研究的不足与未来方向,为PSCI的“多模式干预”提供思路和参考。
1 中医外治法治疗PSCI的优势 1.1 改善PSCI患者的认知功能卒中急性期的神经心理评估并不是最紧迫的任务,但是1～2周内利用量表进行认知的评估一定程度上可以预测PSCI的发生[8]。而且,卒中发生后3个月是明确诊断PSCI的最佳时期,此时患者肢体运动、语言等神经功能的恢复较前缓慢,认知问题开始凸显。卒中恢复期也应对患者进行每3个月1次的认知随访。故蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、简易智能精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)和洛文斯顿认知成套测验(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment,LOTCA)等神经心理量表可应用于PSCI的发病预测、早期识别、病程演变整个过程,同时也用于临床研究的疗效评价,评分提高提示认知有所改善。
审计画像风险评估是以经责和风险指标数据为输入，系统通过灰色评价法模型对指标、大类、被审计单位三个层面自动进行健康程度相对性评价，减少人为参与，按数据分布获得科学客观的结果，达到风险评估的目的。
针灸干预PSCI的研究颇多,包括头针、项针、电针、体针、针药结合和针刺联合其他非药物手段[9-10]。汪林英等[11]将64例卒中后轻度认知障碍(post-stroke mild cognitive impairment,PSMCI)患者分为常规针刺组和常规针刺联合化瘀通络灸组,针刺每日1次,1周6次为1个疗程,共2个疗程,配合百会压灸,神庭、大椎悬灸20 min。结果表明2周后2组患者MoCA和MMSE评分均高于治疗前,且针刺联合化瘀通络灸组评分升高程度明显优于常规针刺组,可见针刺联合艾灸能够显著改善患者的认知功能。王国英等[12]将90例PSMCI患者随机分为对照组(基础护理和认知训练)和观察组(对照基础上予以耳穴贴压合穴位按摩),干预2个月后观察组MoCA和MMSE评分较治疗前升高,且高于对照组,耳穴贴压合穴位按摩持续治疗下认知功能得以改善。肖海燕[13]和刘信君[14]采用大接经法,即十二井穴刺法治疗PSCI患者,有效率达75.0%～86.8%,MoCA、MMSE评分显著提高,明显优于常规针刺或口服多奈哌齐的对照组,针刺十二井穴有效改善认知功能。
俄罗斯人工智能研究始于20世纪60年代，最初将人工智能划为控制论研究，70年代列入计算机科学，80年代归入信息技术领域。基于雄厚的基础研究和实践应用，俄罗斯人工智能取得了一定的成果。苏联科学家查德教授于历史上第一个提出模糊控制论概念；2014年俄罗斯研发的聊天机器人通过了图灵测试，成为全球第一个具有人类思考能力的人工智能设备；俄罗斯在喀山创新城首建了第一所专门从事机器人技术研究的大学。近年来，俄罗斯在机器人学、自然语言处理等领域有独到之处，在人工智能+超级计算机、人工智能+大数据、人工智能+可穿戴设备，以及用于军事和安防及航天领域的人工智能技术方面发展迅速。
1.2 改善PSCI伴神经功能缺损症状由于PSCI患者会出现记忆力减退、注意力不集中和反应迟钝等症状,难以长时间进行神经功能的再学习和反复训练。肢体活动不利、感觉障碍、构音障碍和失语等神经功能缺损症状的缓慢恢复使之无法回归正常生活,外界信息刺激减少导致认知进一步下降。中医外治法通过对穴位、经络、肌肉组织等多种形式的刺激,促进PSCI患者的认知和神经功能共同恢复。美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NHISS)和Fugl-Meyer 运动功能评估量表(Fugl-Meyer Motor Function Assessment,FMA)常被用于PSCI伴神经功能缺损症状的评估,后者侧重肢体运动功能方面。
《中国脑梗死中西医结合诊治指南(2017)》[15]推荐在西药控制病情稳定后联合针灸或针药并用,能够明显缓解卒中后运动、吞咽、语言等神经功能缺损症状,改善认知功能障碍。徐榛敏等[16]纳入15篇针刺干预PSCI的随机对照研究(randomized control trials,RCTs)共1301例患者,进行针刺有效性和安全性系统性评价,结果显示干预组MoCA、MMSE、Barthel指数评定量表(Barthel Index,BI)和日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADLs)评分提高,NHISS评分降低优于对照组。这提示针刺或针刺联合其他治疗可以改善PSCI患者的认知功能、神经功能缺损及日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL),且未发现严重不良反应。一项电针治疗PSCI的Meta分析纳入14篇RCTs共896例患者,发现电针组MMSE、MoCA、BI和FMA评分的改善程度优于对照组[17]。结果表明电针或电针联合其他疗法能够促进认知功能、肢体运动功能和ADL的恢复,且较为可靠安全。高燕等[18]观察耳穴压丸治疗PSCI的疗效,将40例患者随机分为对照组(认知康复训练)和治疗组(耳穴压丸联合认知康复训练),12周后治疗组总有效率为85%,优于对照组的55%;MMSE、MoCA、FMA评分均优于对照组,表明刺激耳穴可以提高PSCI患者的认知及运动功能。张立志等[19]将116例PSCI患者分为研究组和对照组,对照组按部位予以头面颈、躯干及上下肢不同的推拿手法,研究组在此基础上以卒中迟缓期、痉挛期、恢复期进行分期针刺,2组治疗后LOTCA、NIHSS、FMA和ADLs显著高于治疗前,且研究组优于对照组。可以看出推拿能够改善PSCI患者的思维、定向、视运动组织和知觉相关认知功能,也提高肢体运动功能,配合分期快针疗效更佳。
1.3 减轻PSCI伴精神行为异常68.5%的PSCI患者会出现精神行为异常[20],包括情感、精神病样、脱抑制和活动过度4类症状,是轻度认知障碍转化为痴呆的危险因素[21]。卢春辉等[22]认为PSCI与情感障碍的抑郁焦虑状态表现呈正相关。卒中后抑郁和焦虑常伴随发生,其症状越严重,就越有可能发生认知障碍,认知障碍也会越严重。右侧大脑半球或额叶梗死、脑卒中的神经炎症反应、以5-羟色胺为主的单胺能假说和线粒体假说可能是PSCI伴抑郁焦虑的共病机制。因此,PSCI伴见精神行为异常,尤其是情感障碍等共病的评估是完全有必要的[8],须早期识别和诊断此类患者。早期症状轻微,首选非药物治疗[6]。相比于抗抑郁和抗精神病药物的心血管、锥体外系反应以及肝肾毒性等风险,中医外治法改善认知功能的同时,也能减轻PSCI患者的抑郁、焦虑、幻觉、妄想等精神行为症状。
王岩等[23]随机将60例PSMCI患者分为对照组(常规治疗、认知功能康复训练)和研究组(对照基础上予以通督醒神针刺法),针刺百会、神庭、内关和神门得气后,头皮针电针连续波、疏密波各15 min,去除电针留针1 h,发现研究组MoCA、ADLs和神经精神症状问卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI)评分均优于对照组。张小英等[24]将76例PSCI伴抑郁患者随机分为试验组和对照组,对照组予以常规对症治疗并口服艾地苯醌,试验组在对照组基础上运用方氏头针(书写穴区、思维穴区、运平穴区、平衡穴区和伏象头部穴区),针尖直达骨膜,施以小幅度高频率捻转(160次/min)行针30 s,留针30 min。治疗2个月后MMSE、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和健康调查简表评分较对照组明显改善,表明头皮针有效改善认知,减轻抑郁状态,提高ADL。赵佳瑶[25]随机纳入PSCI伴焦虑患者38例,治疗组头部督脉及足三阳经穴针刺,对照组传统针刺,4个疗程后2组MoCA、汉密尔顿焦虑量表(Hanmilton Anxiety Scale,HAMA)评分均较治疗前显著改善,且治疗组较对照组更优。可见针刺改善PSCI患者认知功能的同时,能够缓解焦虑状态,而头部督脉及足三阳经取穴增强针刺效应。
1.4 改善PSCI患者的睡眠障碍睡眠障碍是卒中患者的常见并发症,主要表现为睡眠潜伏期延长、觉醒次数增多、睡眠时间和质量下降等。睡眠障碍影响卒中后神经功能恢复和生活质量,与焦虑、抑郁、认知障碍等共病呈正相关[26]。而PSCI程度越严重,失眠发生的风险越高[27],二者互相影响。因此,保证良好的睡眠也是延缓PSCI进展的关键。
孙千贺[28]将50例PSCI伴失眠患者作为研究对象,随机分为治疗组(头部督脉和足太阳经针刺)和对照组(传统针刺),发现治疗组提高认知、改善失眠的有效率高于对照组,2组MMSE、MoCA和匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)均较治疗前增高,且治疗组优于对照组。因此,针刺有效改善PSCI患者的认知功能和睡眠障碍,在缓解焦虑方面也有所体现[25],取头部督脉和足太阳经穴起到增效作用。
1.5 提高PSCI患者的ADL一方面,卒中事件本身所驱动的认知障碍使患者无法有效配合康复训练,ADL出现不同程度的受损。另一方面,患者因神经功能缺损症状被迫减少活动,或因主观心理因素不愿活动,接触外来信息刺激减少,造成认知功能进一步降低。认知障碍与ADL下降互为因果,共同影响PSCI的预后。目前,ADL分为躯体生活自理能力(Physical ADL,PADL)和工具性ADL(Instrumental ADL,IADL),可辅助判别认知障碍的严重程度,是PSCIND转化为PSD的重要指标之一。ADLs全面评价卒中患者的躯体运动、认知功能、语言和情感相关的ADL,BI指数侧重评价躯体运动功能。
A strong correlation between Pacific subsurface ocean temperature and East Asian summer monsoon
史海峰[29]将156例卒中后血管性认知障碍患者分为观察组和对照组,观察组治以耳穴贴敷联合奥拉西坦,对照组予以奥拉西坦口服,连续治疗3个月,发现观察组总效率高于对照组,且观察组MoCA、ADLs评分高于对照组。耳穴弥补了既往治疗的刺激强度和时间不足等缺陷,在提高认知功能和ADL方面具有较好的疗效。李雷等[30]纳入80例老年PSMCI患者并随机分为治疗组(针灸联合多奈哌齐)和对照组(口服多奈哌齐),治疗6周后和治疗结束后第90天随访时发现,2组MMSE、MoCA和BI指数均较治疗前升高,且治疗组优于对照组。这提示针刺能够改善老年PSMCI的认知功能和ADL,疗效延长至3个月。王慧灵等[31]采用非盲法RCT设计将60例PSCI患者分为对照组和治疗组,对照组予以神经内科常规治疗和康复认知训练,治疗组在对照组基础上加以百会、足三里持续疏密波电针30 min,8周治疗后发现2组MMSE和BI指数明显提高,且治疗组优于对照组,电针足三里、百会可以有效改善认知功能和ADL。曹慧等[32]将100例PSCI患者随机分组,对照组49例进行常规治疗,观察组51例在常规治疗基础上施以少商、商阳、中冲、关冲、少冲井穴刺血,治疗1.5个月后观察组总有效率高达94.1%,明显优于对照组71.4%,且MMSE、MoCA和BI指数高于对照组。井穴刺血能够改善脑损伤,提高认知功能和ADL。王玉琳等[33]纳入64例PSMCI患者,分为予以百会、足三里、中脘、气海等穴位埋线的治疗组和同穴位常规针刺的对照组,发现2组MMSE、MoCA、BI指数较治疗前提高,治疗组BI指数优于对照组。说明穴位埋线和常规针刺均改善认知和ADL,但是能够产生持续针刺效应的穴位埋线改善ADL更佳。张继云等[34]将60例PSMCI患者随机分为对照组(口服尼莫地平)和试验组(对照基础上温针灸),发现试验组MoCA、BI指数相比对照组明显提高。温针灸将毫针和艾灸相结合,艾绒药效、燃烧产生的温热感、针刺效应共同传至穴位深部组织,促进认知和ADL的恢复。综上,耳穴、针刺、井穴刺血、穴位埋线和艾灸等中医外治法改善PSCI患者认知功能的同时,均提高ADL,打破两者“恶性循环”的关系。
·文化定位策略。文化定位是将文化与品牌特征联系起来，为品牌注入文化内涵，形成文化上的品牌差异。这种文化可以是图书馆自身的文化、校园文化、城市文化特色、地域文化等。2015年俄罗斯政府的阅读推广项目“2015 俄罗斯联邦文学年”的品牌选择了3 位享誉世界的俄罗斯作家头像剪影作为徽标，并采用了俄罗斯国旗红蓝白3 种具有象征意味的颜色，充分体现了俄罗斯独特的文化意蕴。因而，文化定位不仅可以大大提高品牌品位，还可以使品牌形象独具特色，获得读者的心理认同。
2 中医外治法治疗PSCI的作用机制 2.1 改善脑血液循环卒中患者颅内血液循环障碍,尤其是海马组织,早期即可存在明显的微循环障碍,神经元凋亡,导致认知功能减退[35]。郗欧等[36]采用分区丛刺长留针法联合康复训练干预PSMCI,发现观察组患者椎动脉、大脑中动脉和大脑前动脉的阻力指数低于仅进行康复训练的对照组,表明头皮针可以改善脑血管供血。同样,刘爽等[37]在口服多奈哌齐基础上合用“益智开窍”针刺法治疗PSCI,双侧大脑动脉血流最大峰值和平均流速较仅服用多奈哌齐的对照组升高,血管阻力指数降低。可见针刺能够增加颅内血流速及血流量,降低血管阻力,改善脑循环,从而提高认知水平,联合西药能够增强疗效。
在这个情感专家备受推崇的时代，我们很容易被各种“情感鸡汤”所挟持，努力把自己的爱情套入各种“爱情模式”，去折磨心爱的人。
据估计，藻类生物质转化为甲烷可回收和提取油脂同样多的能量，同时，留下的富含营养的废弃物（沼液）可以再循环到新的藻类生长培养基中[42]。C∶N比例对厌氧消化过程的稳定和高效起着至关重要的作用。沼气生产的最佳 C∶N比例在 20∶1和30∶1之间，而较低的C∶N比例可能导致营养不平衡以致较低的沼气生产率。过低的 C∶N比例可以通过藻类生物质与贫氮有机物质（如纸张废弃物和污水污泥）的共同消化来避免[43]。
2.2 保护脑组织结构卒中后脑组织不同程度损伤坏死,神经细胞水肿,胞内结构受损,脑组织失去原有功能,认知功能减退。冯晓东[38]对局灶性脑缺血再灌注损伤后伴有神经行为学症状的PSCI模型大鼠进行连续10 d的电针(神庭、百会),结果显示电针组大鼠缺血神经细胞溶解程度较轻,结构相对完整,且凋亡细胞比率明显减少,可见电针可以保护脑组织结构,抑制细胞凋亡。已有研究表明,电针改善PSCI患者的认知功能,可能是通过修复和调控损伤的神经元细胞间突触结构,抑制炎性介质的表达,调节中枢胆碱能系统的神经递质和脑神经因子等多种途径实现的[39]。黎帅等[40]观察慢性缺血性PSCI模型大鼠海马组织的尼氏小体病理改变,发现穴位埋线组尼氏小体丰富,仅有少量细胞水肿,排列紧凑规则,结构较清晰。穴位埋线产生的这种持续性刺激,上行至中枢系统加强反馈调控,能够减少细胞凋亡,调节细胞因子,使得受损的神经环路网络得以修复,保护脑组织结构,恢复认知[41]。
2.3 调节神经生物因子分泌王振垚等[42]对PSCI患者予以神庭、百合穴头针结合五脏背俞穴针刺,发现血清淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)和β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)1-42水平较对照组显著降低,MoCA和BI提高。Aβ1-42是APP跨膜裂解后的产物,与记忆相关,存在影响突触可塑性的神经毒性作用。针刺降低血清内这2种物质的水平,减轻神经元突触损伤,从而改善患者认知功能和ADL。反之,针刺也能够通过突触素、突触后致密蛋白-95、生长相关蛋白-43等多种生物因子,调节神经元突触的生长发育、再生修复、功能和突触可塑性,改善学习记忆能力[43]。井穴刺络放血可以减轻PSCI脑内一氧化氮神经毒性和肿瘤坏死因子引起的炎症反应,纠正γ-氨基酸和谷氨酸的能量代谢紊乱,降低高浓度血浆皮质醇对海马脑区的损害,修复脑损伤,改善认知功能[32,44]。推拿手法作用于人体体表,深入肌肉,刺激肌梭感受器,兴奋信号传入脊髓后角,经感觉运动中枢反馈调节肢体运动。其认知和运动功能的共同改善可能是通过降低诱导神经元凋亡的S100B蛋白含量来促进神经元恢复所致[19]。研究表明,艾灸治疗PSCI的机制与清除氧自由基、减轻炎症反应、降低血同型半胱氨酸有关[11]。
2.4 增加脑区功能连接近年,功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)因其非侵入性、高时空间分辨率等精准定位脑功能区域的特点,成为研究神经系统疾病的热门技术。Wang S等[45]采用fMRI对出血性PSCI、缺血性PSCI和匹配的健康人进行低频振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation,fALFF)和基于种子的功能性连接(functional connectivity,FC)分析,结果表明PSCI患者脑内可以观察到局部自发脑活动和脑网络FC异常,出血性PSCI患者默认模式网络(default mode network,DMN)和缺血性PSCI患者显著性网络(salience network,SN)中fALFF和FC值的降低可能是出现认知障碍的病理机制。林志诚[46]利用fMRI基于种子的FC分析法采集32例PSCI患者和26例健康对照组不同脑区相关性的区别,发现PSCI患者海马脑区与额叶、颞叶皮层间连接减少,推测海马和皮层之间脑网络连接是PSCI的中枢机制,而针刺百会穴能够增加海马脑区与额叶、顶叶之间的连接,增加记忆总分和记忆商。薄氏腹针能够明显改善PSCI患者的整体认知功能,提高执行能力、记忆力和注意力,且调节多个脑区神经活动[47]。因此,针刺治疗PSCI的机制可能是通过增加脑区功能连接、调节脑区神经活动实现的。
3 总结与展望干预PSCI及其共病的中医外治法多种多样,在改善PSCI患者的认知功能、神经功能缺损症状、精神行为异常、睡眠障碍和ADL等方面,具有独特的“整体观念”优势。其作用机制较为复杂,主要包括改善脑循环、保护脑组织结构、调节神经生物因子分泌、增加脑区功能连接等方面。
通过分析近年来中医外治法在PSCI中的应用发现,头针、腹针、体针、电针等针刺或针刺结合其他疗法的临床适用性广泛,容易被患者接受,且循证依据最多,疗效上较为推荐。耳穴(耳穴埋针、耳穴贴压、耳穴压籽、耳穴压丸、耳穴放血、耳穴结合其他疗法)、穴位埋线、穴位按摩、井穴刺法(井穴刺血、井穴快针)、灸法、推拿等疗法干预PSCI的研究依次减少,具体施术方法并不统一,适应证和疗效因人而异。耳穴、穴位按摩、穴位埋线和灸法具有操作简便、长时效应或复合效应的特点,推荐作为PSCI患者的常规护理和保健方法。推拿治疗PSCI的研究仅发现1篇,可用于卒中后肢体运动障碍伴认知损伤人群,有利于肢体和认知共同恢复。
目前,中医外治法的相关研究仍存在一些问题。首先,PSCI的诊断不明确、不统一。部分研究在纳入标准中,缺乏卒中与认知障碍在时间关系上的限定,应统一参考最新指南或专家共识制定诊断标准。第二,临床研究质量参差不齐,仅少数研究对患者设盲。部分研究存在方法学上的缺陷,如随机生成不合理、缺乏分配隐藏、未提及盲法等问题,增加了偏倚,导致研究质量下降。第三,干预手段多样,缺少等级推荐。针刺取穴以百会、神庭、四神聪为主[48],耳穴以心、脑、神门为主,但大多缺乏高级别证据推荐的核心处方。应进一步整理古代针灸文献,利用文献计量学、数据挖掘等方法,建立中医外治法的适应证和核心处方。第四,疗效评估多以神经心理评估为主,缺乏客观评价指标,缺少疗效远期评价。神经心理评估受限于被测者受教育程度和地域、测试者专业测评培训和主观思维、量表版本和受试环境等多种因素,结果稳定性差。日后应增强在神经影像、体液标志物等客观指标领域的探索。且多数研究疗程2～8周,仅进行治疗前后的评估,应增加远期疗效的评估。第五,临床研究结果的发表缺乏规范性。仅有少数研究严格按照“针刺临床试验干预措施报告标准”(Standards for Reporting Interventions in Controlled Trials of Acupuncture,STRICTA)[49]推荐的针灸原理、针刺细节、治疗时间等内容详细描述。这导致部分研究的外治法存在试验方案重复性差、难以进行质量评价等问题。
中医外治丰富的疗法与2020版中国PSCI防治研究专家共识提出的“多模式干预(multidomain intervention)”[50]相呼应,提供了除药物治疗和康复理疗以外,更为广泛的研究方向。未来有必要开展大样本、多中心、高质量研究,提高中医外治法的证据等级,且增加卫生经济学方面的评估。而在机制探索方面,PSCI及其共病的发病机制、中医外治法治疗PSCI作用机制的相关研究较少,可应用代谢组学、功能影像等技术继续探索针刺、耳穴、推拿、艾灸、井穴刺法、穴位埋线的作用途径。今后应贯彻“辨证施治”和“治未病”的理念,将中医外治法系统化应用于PSCI发生发展的每个阶段,发挥中医在脑病防治上的独特优势,加快中医迈入脑保护和脑康复领域的步伐,响应中国“脑计划”[51]。
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